Naukowcy z Uniwersytetu Pensylwanii przyjrzeli się zespołowi delecji 22q11.2. Jest to choroba genetyczna, która wiąże się z podwyższonym ryzykiem zaburzeń psychicznych i neurologicznych. Badacze skupili się na roli bariery krew–mózg, chroniącej mózg przed szkodliwymi substancjami, oraz mitochondriów, czyli struktur odpowiedzialnych za dostarczanie energii komórkom. Ich odkrycia rzucają nowe światło na mechanizmy tej choroby i możliwe kierunki leczenia.
Zespół DiGeorge’a
Zespół DiGeorge’a to zespół wad wrodzonych występujący z częstością około 1 na 3000 żywych urodzeń. W większości przypadków jego przyczyną jest mikrodelecja w obrębie chromosomu 22 — dokładnie w regionie 22q11.2. Oznacza to, że u pacjenta brakuje niewielkiego fragmentu materiału genetycznego, co prowadzi do zaburzeń w rozwoju wielu narządów.
Objawy zespołu DiGeorge’a
Do typowych objawów zespołu należą: brak lub niedorozwój grasicy i przytarczyc, co skutkuje niedoborem limfocytów T i osłabioną odpornością, a także wrodzone wady serca. U wielu pacjentów występują również trudności w uczeniu się oraz zaburzenia zachowania.
Charakterystyczny jest także wygląd zewnętrzny: wydłużona twarz, nisko osadzone uszy, szeroki rozstaw oczu oraz długi nos ze spłaszczonym czubkiem.
Zespół DiGeorge’a — rola bariery krew–mózg
Naukowcy z Uniwersytetu Pensylwanii skupili się na roli bariery krew–mózg oraz mitochondriów w patogenezie zespołu DiGeorge’a.
Bariera krew–mózg to wyspecjalizowana struktura, która chroni mózg przed szkodliwymi substancjami krążącymi we krwi. Jednocześnie umożliwia transport niezbędnych składników odżywczych i cząsteczek sygnałowych do ośrodkowego układu nerwowego. Tworzą ją głównie komórki śródbłonka naczyń mózgowych, połączone tzw. połączeniami ścisłymi, a także astrocyty i perycyty, które wspierają i regulują jej funkcje. Mitochondria — jako centra energetyczne komórek — odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu prawidłowego działania tej bariery, zwłaszcza w komórkach śródbłonka, które są szczególnie wrażliwe na zaburzenia energetyczne.
W swoim badaniu naukowcy zastosowali dwa modele eksperymentalne. Pierwszy z nich opierał się na ludzkich indukowanych pluripotencjalnych komórkach macierzystych (iPSC) pozyskanych od pacjentów z zespołem DiGeorge’a. Komórki te zostały przekształcone w komórki śródbłonka naczyń mózgowych, co umożliwiło odtworzenie i badanie bariery krew–mózg in vitro. Drugim modelem były myszy z delecją 22q11.2, które stanowiły odpowiednik zespołu DiGeorge’a u człowieka. Dzięki temu możliwe było obserwowanie zmian w barierze krew–mózg w warunkach fizjologicznych in vivo.
Potencjalny lek w zespole DiGeorge’a
W obu zastosowanych modelach — zarówno komórkowym, jak i zwierzęcym — naukowcy zaobserwowali zaburzenia funkcjonowania mitochondriów. Dysfunkcja ta była ściśle powiązana z osłabieniem bariery krew–mózg. To sugeruje, że problemy energetyczne komórek mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie zespołu DiGeorge’a.
W odpowiedzi na te wyniki badacze wprowadzili do eksperymentu bezafibrat. Jest to lek aktywujący proces biogenezy mitochondriów, czyli tworzenia nowych organelli. Związek ten podano zarówno komórkom śródbłonka naczyń mózgowych uzyskanym z ludzkich iPSC (iBMEC), jak i myszom z delecją 22q11.2.
W obu przypadkach bezafibrat poprawił funkcjonowanie mitochondriów, a także zwiększył integralność bariery krew–mózg. Co więcej, w modelu zwierzęcym zaobserwowano nie tylko poprawę w strukturze bariery, ale również korzystny wpływ leku na zachowanie gryzoni. Dotyczyło to w szczególności wpływu na pamięć społeczną, która często jest zaburzona w zespole DiGeorge’a.
Nowe możliwości terapeutyczne w zespole DiGeorge’a
Wyniki eksperymentu wykazały, że wzmocnienie funkcji mitochondriów za pomocą bezafibratu poprawiło zarówno integralność bariery krew–mózg, jak i zachowanie myszy w testach społecznych. Sugeruje to, że dysfunkcja mitochondriów może odgrywać kluczową rolę w patogenezie zespołu DiGeorge’a. Stanowi to obiecujący kierunek przyszłych terapii.
Co istotne, badanie wykazało również, że zaburzenia funkcji bariery krew–mózg mogą mieć wpływ na zachowanie. Dzieje się tak zwłaszcza w zakresie interakcji społecznych. To odkrycie może mieć szersze znaczenie, wskazując na potencjalny związek między nieszczelnością tej bariery a objawami neuropsychiatrycznymi także w innych zaburzeniach.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Science Translational Medicine.
