Bezpieczeństwo leków psychotropowych w ciąży

Jakość badań nad bezpieczeństwem psychofarmakoterapii w ciąży jest niska z powodu wielu ograniczeń metodologicznych. Z jednej strony nieetyczne jest włączanie do badań kobiet w ciąży, a z drugiej, tworzenie grupy kontrolnej, która mimo występującej np. depresji nie będzie otrzymywała leczenia. Dlatego do wyciągania wniosków często muszą wystarczyć badania obserwacyjne, gdzie grupa badanych osób jest niejednolita. Zdarza się nawet, że jedynym źródłem informacji są badania na modelu zwierzęcym. Z tych powodów trudno ustalić, czy zaburzenia związane ze stosowaniem leków psychotropowych nie są również lub wyłącznie związane z innymi czynnikami, w tym samą chorobą psychiatryczną matki.

W trakcie przyjmowania leków psychotropowych w ciąży występuje wiele potencjalnych problemów. Część leków, zwłaszcza przyjmowana w pierwszym trymestrze ciąży, zwiększa ryzyko wad wrodzonych noworodka, w trzecim trymestrze natomiast należy liczyć się z potencjalnie toksycznym działaniem leku na płód lub występowaniem objawów abstynencyjnych u dziecka po urodzeniu. Nie jest też jasne, czy któraś z używanych substancji powoduje długotrwałe objawy behawioralne lub objawy związane ze zdrowiem fizycznym u starszych dzieci.

Podstawowe zasady stosowania leków psychotropowych w ciąży to:

1. Stosowanie ich w czasie organogenezy (pierwsze 12 tyg. rozwoju płodu) tylko wtedy, gdy lekarz oceni, że korzyści dla mamy znacznie przewyższają ryzyko dla płodu

2. Używanie najniższej skutecznej dawki

3. Odstawienie leków, gdy kobieta jest w remisji choroby, a ryzyko zaostrzenia jest niewielkie 

4. Zmiana leku na najlepiej zbadany pod kątem bezpieczeństwa przed zajściem w ciążę

5. W tracie ciąży minimalizacja modyfikacji farmakoterapii, co zmniejsza ilość substancji, na którą eksponowany jest płód

6. Około połowa ciąż nie jest planowana, dlatego należy unikać stosowania niektórych leków psychotropowych w wieku rozrodczym

Postaram się omówić podstawowe grupy leków psychotropowych oraz ich potencjalne zastosowanie w okresie okołoporodowym, zaczynając od leków przeciwdepresyjnych.

Używanie leków przeciwdepresyjnych w okresie okołoporodowym jest powszechne, stosuje je ok. 10% ciężarnych kobiet w Ameryce Północnej. Niektóre dane sugerują, że stosowanie leków z tej grupy może zwiększać ryzyko poronień, niskiej masy urodzeniowej lub niewydolności oddechowej. Ryzyko przyjmowania każdego leku powinno być rozpatrywane indywidualnie.

Leki przeciwdepresyjne dzielą się na kilka grup. Jedną z nich są TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Są to leki zwłaszcza w przeszłości często stosowane u kobiet ciężarnych, bez widocznych powtarzających się lub długotrwałych szkód dla płodu. Substancje z tej grupy (jeśli przyjmowane są do porodu) wiązane są z pojawiającą się u noworodków dusznością, letargiem, kolką, drażliwością, zmianami ciśnienia tętniczego, drżeniem lub skurczami mięśni występującymi w ciągu pierwszych godzin lub dni po porodzie. Prawdopodobnie jest to związane z pojawiającym się u noworodków zespołem abstynencyjnym (NAS, neonatal abstinence syndrome) ponieważ TLPD z znacznym stopniu przedostają się przez łożysko do płodu. Wydaje się, że istnieją inne, bardziej bezpieczne alternatywy dla TLPD.

Kolejną grupą leków są SSRI – selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Większość badań wykazuje bezpieczeństwo stosowania w okresie okołoporodowym należących do tej grupy sertraliny oraz fluoksetyny. Sertralina w najmniejszym stopniu wśród SSRI przenika przez łożysko. Przyjmowanie SSRI w trzecim trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko nadciśnienia płucnego u noworodka, jednak ryzyko bezwzględne jest bardzo niskie. Ryzyko wystąpienia objawów abstynencyjnych jest małe, jednak nasila się podczas stosowania SSRI o krótkim okresie półtrwania (wskaźnik ten mówi o czasie potrzebnym do zmetabolizowania leku), np. paroksetyny. Ryzyko można ponadto zmniejszyć karmiąc dziecko naprzemiennie mlekiem własnym (w którym znajduje się lek przeciwdepresyjny) i mlekiem modyfikowanym dla noworodków. SSRI są często zalecane jako leki pierwszego rzutu w ciąży.

Innymi lekami przeciwdepresyjnymi są SNRI – inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Przedstawicielami tej grupy są wenlafaksyna oraz duloksetyna. Z powodu krótkiego okresu półtrwania wiążą się z występowaniem objawów abstynencyjnych u noworodka. Wenlafaksyna zgodnie z częścią badań zwiększała ryzyko wad serca płodu, bezmózgowia lub rozszczepu podniebienia.

Lekami przeciwdepresyjnymi których należy unikać w ciąży są MAOI – inhibitory monoaminooksydazy, ponieważ zwiększają ryzyko wad wrodzonych płodu.

Kolejną grupą leków są leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki) stosowane w przebiegu między innymi schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

Jest mało prawdopodobne by wykazywały one działanie teratogenne. Możliwy jest za to poród przedwczesny i niska masa urodzeniowa dziecka. 20% noworodków które miały ekspozycję na leki przeciwpsychotyczne w ostatnim tygodniu ciąży przejawiały przejściową senność oraz płaczliwość, prawdopodobnie wyższe jest również ryzyko żółtaczki. Większość neuroleptyków może powodować problemy metaboliczne, w tym wzrost masy ciała, co niezależnie od stosowania leków zwiększa ryzyko cukrzycy ciężarnych oraz wad cewy nerwowej dziecka. Najwięcej danych o bezpieczeństwie posiadają: haloperidol (ze względu na wiele lat istnienia na rynku), kwetiapina, olanzapina oraz risperidon. Kwetiapina w najmniejszym stopniu przenika przez łożysko.

Klozapina jest jednym z najsilniejszych neuroleptyków. Powoduje jednak często problemy hematologiczne przez zaburzenie tworzenia się komórek układu immunologicznego w szpiku. Klozapina przenika przez łożysko w wystarczającym stopniu, aby mogła powodować te same problemy hematologiczne u płodu. Z tego powodu powinna być unikana w ciąży jeżeli tylko istnieje dla niej alternatywa, co jednak zdarza się rzadko u pacjentów, którzy ją stosują. Leczenie klozapiną nie powinno być rozpoczynane w ciąży, ewentualnie kontynuowane, jeżeli kobieta stosowała ją przed ciążą. Po porodzie jeśli dziecko kobiety stosującej klozapinę jest karmione piersią, powinno co tydzień przez pierwsze pół roku życia mieć kontrolowany poziom leukocytów (białych krwinek krwi).

W psychofarmakoterapii często używa się leków stabilizujących nastrój – kwasu walproinowego i jego pochodnych oraz karbamazepiny. Mają zastosowanie między innymi w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Są one antagonistami kwasu foliowego, przez co mają działanie teratogenne i nie powinny być stosowane w ciąży. Należy unikać ich podawania w całym okresie rozrodczym u kobiet lub ewentualnie stosować je u kobiet stosujących skuteczną antykoncepcję. 

Najwięcej danych o bezpieczeństwie stosowania tych substancji w okresie okołoporodowym pochodzi z badań kobiet chorujących na różne formy padaczki, kiedy te leki również są stosowane. Z tego powodu nie muszą być w pełni adekwatne do leczenia w przebiegu chorób psychiatrycznych między innymi dlatego, że sama padaczka niezależnie od leczenia zwiększa ryzyko wad wrodzonych u dzieci, zwłaszcza wad cewy nerwowej w tym rozszczepu kręgosłupa. 

Ryzyko działań teratogennych dla tych leków jest zależne od dawki. Suplementacja kwasu foliowego przy używaniu walproinianów nie zapobiega wadom wrodzonym, ale prawdopodobnie zmniejsza ich ryzyko przy stosowaniu karbamazepiny. Cewa nerwowa jest kształtowana do 8 tygodnia życia płodowego, zanim część kobiet wie o ciąży, dlatego ważne jest, żeby unikać tych leków w okresie rozrodczym. Długoterminowo po stosowaniu tych leków w ciąży pojawiają się u dzieci również zaburzenia rozwojowe – opóźnienie nauki chodzenia oraz mowy, problemy z pamięcią, mniejszy potencjał intelektualny. Biorąc pod uwagę minimalizowanie ryzyka dla płodu w ich miejsce należy stosować leki przeciwpsychotyczne o potencjale stabilizującym nastrój, np. olanzapinę lub kwetiapinę. A jeżeli leczenie lekami przeciwpsychotycznymi nie jest skuteczne, należy rozważyć terapię elektrowstrząsową.

Innym bardzo powszechnie stosowanym lekiem stabilizującym nastrój jest węglan litu. Przedostaje się w znacznym stopniu przez łożysko do płodu. Ryzyko związane z jego przyjmowaniem jest dawko zależne. Najczęściej zaleca się zmniejszenie dawki dobowej, ponieważ zupełne odstawienie litu w ciąży skutkuje zaostrzeniem choroby w ok. 70% przypadków. U dziecka może spowodować tzw. zespołu Ebsteina. Jest to sinicza wada serca spowodowana nieprawidłową budową zastawki trójdzielnej. Największe ryzyko dla płodu występuje w pierwszych 2-6 tyg. od poczęcia. Gdy lek był podawany w ciąży należy wykonać ECHO serca płodu. Zapotrzebowanie na węglan litu w III trymestrze ciąży wraz ze wzrostem objętości surowicy krwi wzrasta dlatego standardowo należy monitorować jego stężenie. W trakcie porodu należy lit przejściowo odstawić, ponieważ w tym okresie zapotrzebowanie na lek znacznie spada.

Stabilizatorem nastroju jest również lamotrygina często stosowana w leczeniu depresji dwubiegunowej. Jej stosowanie w ciąży wydaje się bezpieczniejsze niż pochodnych kwasu walproinowego, karbamazepiny lub węglanu litu.

W leczeniu nasilonego niepokoju w ciąży można rozważyć przejściowe leczenie lekami z grupy benzodiazepin. Narażenie na benzodiazepiny w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko rozszczepu podniebienia oraz prawdopodobnie wad przewodu pokarmowego w tym zwężenia odźwiernika. Ich przyjmowanie wiąże się również ze zwiększonym odsetkiem cięć cesarskich oraz przedwczesnych porodów. Częstsza jest również niska masa urodzeniowa oraz potrzeba wspomagania wentylacji po porodzie u dziecka, zwłaszcza podczas przyjmowania benzodiazepin o krótkim czasie półtrwania.

Innym lekiem redukującym objawy lęku jest prometazyna, lek działający na receptory histaminowe. Nie ma danych o jego działaniu teratogennym, jest powszechnie stosowany w ciąży, zwłaszcza, że jest zarejestrowany w leczeniu niepowściągliwych wymiotów ciężarnych.

Pisząc ten post wydawało mi się, że ilość informacji o zagrożeniach będzie zniechęcać do przyjmowania jakiejkolwiek psychofarmakoterapii w ciąży. Miałoby to efekt przeciwny do tego jaki sobie postawiłem, czyli aby przełamać ten stygmat i aby kobiety które potrzebują pomocy psychiatrycznej wiedziały, że mogą ją otrzymać w adekwatnej formie. Chciałbym, aby decyzja o przyjmowaniu leków psychotropowych był świadoma, opierała się na najbardziej rzetelnych informacjach i współpracy między lekarzem a pacjentem. W krajach, gdzie istnieje powszechne prawo aborcyjne zaleca się wykonywanie dodatkowych badań takich jak USG płodu między 18 a 20 tygodniem ciąży, aby ustalić czy przyjmowana psychofarmakoterapia spowodowała uszkodzenie płodu i zastanowić się nad terminacją ciąży. W Polsce jest to niemożliwe, co jeszcze bardziej komplikuje leczenie, a jego brak może zakończyć się samobójstwem matki, zabójstwem dziecka lub znacznym pogorszeniem ich stanu. 

W tabeli zawarte są  liczby pokazujące wzrost ryzyka bezwzględnego zaburzeń  na 1000 ciężarnych kobiet stosujących psychofarmakoterapię.

	Ryzyko bezwzględne bez leku	Ryzyko bezwzględne z lekiem
Poronienia i SSRI	81 na 1000	109 na 1000
Poronienia i SNRI	81 na 1000	138 na 1000
Poronienia i TLPD	81 na 1000	107 na 1000
Poronienia i Kwetiapina*	81 na 1000	224 na 1000
Przedwczesny poród i SSRI	60 na 1000	161 na 1000
Drgawki u noworodka i SSRI	3 na 1000	15 na 1000
Nadciśnienie płucne u noworodka i SSRI	3 na 1000	4 na 1000
Zaburzenia oddychania u noworodka i SSRI	32 na 1000	45 na 1000
Zaburzenia oddychania u noworodka i Benzodiazepiny	32 na 1000	72 na 1000
Wady wrodzone a Risperidon*	33 na 1000	42 na 1000
Wady wrodzone i Walproinian Sodu	33 na 1000	88 na 1000
Wady wrodzone i Karbamazepina	33 na 1000	42 na 1000
Wady wrodzone serca i Risperidon*	15 na 1000	25 na 1000
Wady wrodzone serca i Walproinian Sodu	15 na 1000	29 na 1000
Wady wrodzone serca i Wenglan Litu	15 na 1000	29 na 1000

https://instagram.com/dr.marciniwanski?utm_medium=copy_link

Literatura:

1.Mental Health Care in the Perinatal Period, Australian Clinical Practice Guideline, Oct. 2017

2.The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry 13th Edition. 2018, 599-605