Naukowcy przeprowadzili badanie w którym ustalili, że silny ból towarzyszący reumatoidalnemu zapaleniu stawów nie zawsze jest bezpośrednim skutkiem samego obrzęku i stanu zapalnego w obrębie stawów. Coraz więcej danych wskazuje, że istotną rolę odgrywają również zmiany zachodzące w układzie nerwowym, w szczególności w strukturze i funkcjonowaniu włókien nerwowych odpowiedzialnych za przewodzenie bodźców bólowych. Oznacza to, że mechanizmy bólu w RZS są bardziej złożone i mogą obejmować nie tylko procesy zapalne w tkankach stawowych, lecz także zaburzenia w przetwarzaniu sygnałów bólowych przez układ nerwowy.
Reumatoidalne zapalenie stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekła choroba autoimmunologiczna należąca do chorób układowych tkanki łącznej. W jej przebiegu układ odpornościowy błędnie atakuje własne tkanki organizmu, przede wszystkim błonę maziową stawów, prowadząc do przewlekłego stanu zapalnego.
Najbardziej charakterystycznym objawem choroby jest symetryczne zapalenie stawów. Oznacza to, że zmiany zwykle pojawiają się jednocześnie po obu stronach ciała. Na początku najczęściej zajęte są małe stawy rąk i stóp, zwłaszcza stawy śródręczno-paliczkowe, międzypaliczkowe bliższe oraz śródstopno-paliczkowe. W przeciwieństwie do niektórych innych chorób reumatycznych, stawy międzypaliczkowe dalsze zazwyczaj nie są objęte procesem zapalnym. Typowymi objawami zapalenia są ból stawów, obrzęk, zwiększone ucieplenie oraz obecność wysięku w stawie. Charakterystyczna dla RZS jest także długotrwała sztywność poranna stawów, która często utrzymuje się ponad godzinę.
Chorobie mogą towarzyszyć również objawy ogólne, takie jak przewlekłe zmęczenie, bóle mięśni, stan podgorączkowy, spadek apetytu czy niezamierzona utrata masy ciała. Ponieważ jest to choroba układowa, u części pacjentów pojawiają się także objawy pozastawowe i powikłania dotyczące innych narządów.
RZS występuje u około 0,3–1,5% populacji i około trzykrotnie częściej dotyka kobiety niż mężczyzn. Najczęściej rozpoznaje się je między 40. a 50. rokiem życia. Przebieg choroby bywa zmienny. U wielu pacjentów występują okresy zaostrzeń przeplatane fazami względnej poprawy.
Podstawą leczenia są tzw. leki modyfikujące przebieg choroby, które mają na celu ograniczenie stanu zapalnego oraz spowolnienie lub zahamowanie postępującego uszkodzenia stawów. Wczesne wdrożenie terapii jest kluczowe, ponieważ pozwala zmniejszyć ryzyko trwałych deformacji stawów i utraty ich funkcji.
Rola włókien nerwowych w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Badanie
Badacze przeprowadzili eksperyment na myszach, u których wywołano zapalenie stawów przypominające przebieg choroby u człowieka. W tym celu podano im zestaw czterech przeciwciał skierowanych przeciwko chrząstce stawowej. Prowadziło to do rozwinięcia stanu zapalnego w obrębie stawów. Nasilenie zapalenia oceniano na podstawie zmian klinicznych, takich jak zaczerwienienie i obrzęk kończyn.
Równolegle analizowano ludzkie zwoje nerwowe pobrane od zmarłych dawców. Porównano trzy grupy: osoby zdrowe, pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odczuwających silny ból oraz pacjentów z RZS, u których ból był niewielki lub nie występował. Dzięki temu możliwe było sprawdzenie, czy zmiany obserwowane w modelu zwierzęcym mają odzwierciedlenie w ludzkim układzie nerwowym.
W dalszej części badania naukowcy analizowali komórki nerwowe odpowiedzialne za przewodzenie bodźców czuciowych. Zastosowano m.in. sekwencjonowanie pojedynczych komórek, które pozwala określić aktywność genów w poszczególnych neuronach. Funkcjonowanie neuronów badano również metodami elektrofizjologicznymi.
Aby dokładniej zbadać rolę konkretnych włókien nerwowych w przekazywaniu sygnałów, zastosowano technikę optogenetyki. Dzięki wprowadzeniu do neuronów białek reagujących na światło możliwe było kontrolowanie ich aktywności za pomocą bodźców świetlnych.
Na końcowym etapie przeprowadzono także eksperymenty farmakologiczne. Myszy otrzymywały inhibitory blokujące działanie interferonów lub szlaku sygnałowego MNK1/2.
Mechanizm bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów
W trakcie eksperymentów zaobserwowano, że u myszy objawy bólowe pojawiały się jeszcze przed wystąpieniem widocznego obrzęku stawów i utrzymywały się również po ustąpieniu zmian zapalnych. Sugeruje to, że ból w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest wyłącznie bezpośrednią konsekwencją zapalenia stawów, lecz może stanowić częściowo odrębny proces związany z funkcjonowaniem układu nerwowego.
Analiza wykazała, że przeciwciała obecne w RZS mogą oddziaływać nie tylko na tkanki stawowe, lecz także na neurony czuciowe. Szczególnie istotną rolę odgrywały tu zwoje korzeni grzbietowych, czyli skupiska komórek nerwowych znajdujące się w pobliżu rdzenia kręgowego. Już w ciągu kilkunastu godzin od podania przeciwciał w neuronach tych zwojów obserwowano intensywne zmiany w aktywności genów.
Kluczowym czynnikiem okazał się interferon typu I (IFN). Jest to cząsteczka sygnałowa należąca do cytokin, która w warunkach fizjologicznych odgrywa ważną rolę w odpowiedzi przeciwwirusowej. W badaniu stwierdzono jednak, że jej poziom pozostaje podwyższony w różnych fazach choroby i może wpływać na pobudliwość neuronów czuciowych. Co istotne, podobnie zwiększoną aktywność sygnalizacji interferonowej zaobserwowano również w zwojach nerwowych osób z RZS doświadczających silnego bólu.
Dalsze analizy pozwoliły wskazać szczególną rolę określonej populacji neuronów. Były to włókna czuciowe typu C oznaczane markerem GFRA3. Komórki te w warunkach zapalenia stawały się nadmiernie pobudliwe. Silniej reagowały na bodźce, które w normalnych warunkach nie wywołują bólu.
Badacze zidentyfikowali również wewnątrzkomórkowy mechanizm odpowiedzialny za utrzymywanie się tej nadwrażliwości. Był to szlak sygnałowy MNK–eIF4E, który w neuronach aktywowanych przez interferon pozostawał stale pobudzony.
Dodatkowym potwierdzeniem roli tych neuronów były eksperymenty z wykorzystaniem optogenetyki. Umożliwiły one selektywne modulowanie aktywności określonych włókien nerwowych za pomocą światła. Wyciszenie neuronów GFRA3+ prowadziło do wyraźnego zmniejszenia reakcji bólowych u myszy, mimo utrzymującego się stanu zapalnego w stawach.
RZS: perspektywy terapeutyczne
W końcowym etapie badania sprawdzono, czy możliwe jest ograniczenie bólu poprzez ingerencję w zidentyfikowane wcześniej mechanizmy molekularne. W tym celu myszom podawano leki hamujące działanie interferonu typu I lub blokujące aktywność szlaku sygnałowego MNK.
Zastosowanie tych inhibitorów prowadziło do wyraźnego zmniejszenia reakcji bólowych u zwierząt. Myszy odzyskiwały również sprawność ruchową, co wskazywało na poprawę funkcjonowania pomimo utrzymującego się stanu zapalnego w stawach.
Wyniki te sugerują, że w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów możliwe może być opracowanie nowych strategii terapeutycznych ukierunkowanych nie tylko na tłumienie zapalenia, lecz także na modulowanie aktywności układu nerwowego. Takie podejście mogłoby być szczególnie korzystne dla pacjentów, u których standardowe leczenie przeciwzapalne nie przynosi wystarczającej ulgi w bólu.
Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie Nature Neuroscience.
